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Die Region schliesst im Westen an die Great Plains an und wird im Osten begrenzt durch die Appalachian Mountains und die Interior Highlands. Die Region umfasst die östlichen Teile der Staaten Texas, Oklahoma, Kansas, Nebraska, North Dakota und South Dakota, die Staaten Minnesota, Iowa, Wisconsin, Illinois, Indiana, Ohio und Michigan, sowie die südlichen Teile der Provinzen Manitoba und Ontario. Zusammen mit den Great Plains zählt diese Region zu den Interior Plains unterscheidet sich aber hauptsächlich in der Tatsache, dass sie im Gegensatz zu den Great Plains während der letzten Eiszeit mit Ausnahme der südlichsten Teile von Gletschern bedeckt war. Dies führte dazu, dass die Region wegen der Erosion etwas einheitlicher geformt wurde. Die Region liegt auch etwas tiefer als die Great Plains. Auch das Klima ist etwas vorteilhafter als in den Great Plains, so dass die Central Lowlands zu den fruchtbarsten Regionen des Kontinents zählt. Landwirtschaft ist weit verbreitet.